Hace menos de 20 años, el GIST era una enfermedad frecuentemente mal diagnosticada, se pensaba que era un sarcoma de la musculatura lisa conocido como leiomiosarcoma.
En 1998, un investigador japonés, Seiichi Hirota, descubrió las mutaciones en los tumores GIST en 5 de 6 pacientes con GIST. Él también notó que el 94% de los tumores que él pensaba eran GIST, contenían una proteína llamada KIT, y su presencia era muy fácil de detectar mediante la tinción de láminas del tumor con tinturas aplicadas a (inmunohistoquímica).
Con el descubrimiento de Hirota, algunos centros especializados comenzaron a reconocer que el GIST y el LMS eran diferentes. A pesar de ello, el tratamiento siguió siendo el mismo hasta finales del año 2000, cuando se hizo evidente (en ensayos clínicos iniciales) que la terapia orientada a bloquear las mutaciones KIT con una droga nueva llamada Glivec, era muy efectiva. En claro contraste con el 5% aproximado de respuesta promedio del GIST a la quimioterapia tradicional, alrededor del 85% de los pacientes con GIST respondieron (al menos con estabilidad) al Glivec. Repentinamente se hizo muy importante diferenciar los GIST de los leiomiosarcomas porque los tratamientos eran sumamente diferentes.
Hoy en día, no solo podemos utilizar la inmunohistoquímica para diagnosticar el GIST, sino también para identificar varios subtipos. Con las pruebas de mutación, estos subtipos pueden dividirse aún más por mutación genética y exón. Identificar su mutación significa que sus expertos en GIST pueden individualizar el tratamiento y brindarle el tratamiento más efectivo disponible para cada tipo de GIST.
Los GIST se pueden subdividir ahora en muchas categorías diferentes: GIST de adultos, GIST familiar, GIST pediátrico y GIST asociado con la NF1 (neurofibromatosis).
Algunas de estas categorías pueden subdividirse aún más o de diferentes formas, por ejemplo, por su mutación genética (c-kit, PDGFRA o “tipo salvaje” para ambos), la ubicación de la mutación dentro del gen, (mutación exón o “genotipeo”) y la ubicación del tumor primario (que puede causar diferencias en la señalización).
El GIST se presenta principalmente en adultos y, como la mayoría de los cánceres, es más común en adultos mayores. Esta categoría es, indudablemente, el tipo más común de GIST. Se puede subdividir en distintas categorías que guardan relación con características que inciden en factores tales como:
- Probabilidad de recurrencia (vea la sección Diagnóstico)
- Respuesta a la terapia (vea la sección de tratamientos)
- El tipo (KIT, PDGFRA o “tipo salvaje”) y la ubicación (exón 9, exón 11, etc.) de la mutación genética es un de las formas más interesantes y potencialmente útiles en que se pueden subclasificar los GIST.
El GIST de tipo salvaje se diagnostica por exclusión. Si no se encuentran mutaciones en el gen KIT o en el gen PDGFRA, se dice que el paciente tiene un “GIST de tipo salvaje”. En el año 2008, Andrew Godwin, Ph.D., del Fox Chase Cancer Center, presentó nueva evidencia acerca de que los “GIST de tipo salvaje” producen mucha mayor cantidad de una proteína llamada IGF1R. En Fox Chase se realizan estudios para analizar la sobreexpresión de IGF1R y los ensayos clínicos con un inhibidor de IGF1R están en la etapa de planificación.
En la actualidad, "tipo salvaje" está más definido por lo que no es que por lo que es. Las mutaciones raras, como SDH, BRAF y NF1, pueden o no pueden considerarse de tipo salvaje dependiendo de quién lo define. Sin embargo, una cosa en la que la mayoría de los médicos / investigadores estarán de acuerdo es en casos donde la mutación es desconocida, la mutación se considera de tipo salvaje. Es posible que la definición de GIST de tipo salvaje pueda cambiar en el futuro con una mayor comprensión de mutaciones raras. Las pruebas mutacionales son críticas para identificar el subtipo específico de GIST de tipo salvaje, ya que los tratamientos óptimos pueden variar según el subtipo.
Al igual que el GIST en adultos, el GIST pediátrico se puede dividir en subgrupos. El tipo más familiar y quizás el más común no parece tener un nombre distinto, así que simplemente llamémoslo "GIST pediátrico". Con mayor frecuencia afecta a las niñas entre los 6 y los 18 años y casi siempre comienza en el estómago.
El segundo tipo conocido de GIST que afecta a personas jóvenes se llama "Tríada de Carney". Se llama así por el Dr. J. Aidan Carney, quien lo describió por primera vez en 1977. Los pacientes con la Tríada de Carney pueden tener varios tipos diferentes de tumores, incluyendo GIST, pulmonar condroma y / o paraganglioma extra-adrenal en funcionamiento. Si están presentes dos de estos tumores, se puede hacer un diagnóstico de la "tríada", especialmente si los factores de edad y sexo son de apoyo.
En 2002, el Dr. Carney y el Dr. Constantine Stratakis informaron sobre un nuevo síndrome que era similar, pero distinto, a la tríada de Carney. Habían encontrado 12 pacientes en 5 familias con dos partes de la "tríada", paraganglioma y GIST. Como esta condición parecía ser heredable y la "verdadera tríada de Carney" no lo era, Carney y Stratakis concluyeron que este síndrome era diferente de la tríada de Carney y lo llamaron "paraganglioma familiar y sarcoma del estroma gástrico" (también conocido como síndrome de Carney-Stratakis). Los pacientes variaron en edad de 9 a 46 años en el momento del diagnóstico, con 9 de los 14 pacientes menores de 23 años.
Al mirar varios informes médicos, parece que puede haber un tipo más de GIST pediátrico. Los pacientes GIST más jóvenes de todos pueden nacer con GIST y necesitan cirugía poco después del nacimiento. Este tipo de GIST, llamado "GIST neonatal o congénito", parece afectar tanto a niños como a niñas (aunque las niñas son más comunes) y parece comenzar en los intestinos en lugar de en el estómago. Encontramos 6 casos descritos como GIST en recién nacidos, sin embargo, parece haber alguna duda sobre si estos son realmente leiomiosarcomas o GIST.
La gran mayoría de los pacientes con GIST no heredaron de sus padres la mutación que lo originó, sino que más bien, en algún momento de sus vidas, desarrollaron en una o más de sus células la mutación que dio inicio al tumor (esto ocurre por lo general en el gen KIT y algunas veces en el gen PDGFRA).
Los pacientes con GIST familiar heredan de uno de sus padres un gen mutado. Este es un tipo de GIST muy infrecuente, que afecta a no más de dos docenas de familias en el mundo (esta cifra podría cambiar a medida que adquiramos más conocimientos acerca de los GIST). A diferencia de los GIST esporádicos, los pacientes con GIST familiar tienen en todas las células de su cuerpo, mutaciones del gen KIT o del gen PDGFRA.
El GIST "familiar" es una mutación de la línea germinal, heredada de un padre, que también se puede transmitir genéticamente a los niños. Una mutación de la línea germinal está presente en cada célula de su cuerpo desde el momento de su concepción, por lo que puede transmitirse o compartirse entre los miembros de la familia. Cada familia (o "pariente") con GIST familiar puede tener su propia mutación única de línea germinal en una parte diferente de un gen de susceptibilidad al cáncer. Aunque la ubicación de la mutación de la línea germinal puede ser diferente de una familia a otra, la mutación permanecerá constante dentro de una familia: es decir, la ubicación de la mutación dentro del gen es la misma para cada miembro de una familia.
El GIST familiar es muy raro, incluso más raro que la mayoría de los GIST, que se denominan "esporádicos" (no se heredan). Solo un pequeño subconjunto de personas que desarrollan GIST lo hará debido a una fuerte tendencia hereditaria o "predisposición".
¿Cada persona con un c-kit de línea germinal o una mutación PDGFRA desarrolla GIST?
No, no todas las personas con un c-kit de línea germinal o una mutación de PDGFRA desarrollarán GIST. Un estudio de una familia numerosa con una mutación de c-kit de línea germinal estimó que los individuos de la familia que portaron esta alteración podrían tener un riesgo de hasta 90% de desarrollar GIST a los 70 años. Sin embargo, se necesitan más datos para determinar si esto es así. la estimación es válida para todas las mutaciones posibles dentro de los genes c-kit y PDGFRA, y para averiguar si algo puede aumentar o reducir estos riesgos.
Tampoco está claro por qué los síntomas, la ubicación, la edad al momento del diagnóstico y el curso clínico de algunos GIST son diferentes de otros GIST, incluso dentro de la misma familia en la que los individuos portan la misma mutación de la línea germinal. Es probable que otros factores genéticos, ambientales y / o de estilo de vida desconocidos también contribuyan al desarrollo del GIST, incluso en presencia de una susceptibilidad heredada.
¿Cuáles son los pasos clínicos para identificar el GIST familiar?
El primer paso para identificar el GIST familiar sería hablar con un médico, un asesor genético u otro profesional de la genética para revisar su historia personal y familiar. Según la información que proporcione, pueden ayudarlo a evaluar el riesgo de que su familia tenga una forma familiar de GIST y determinar si se justificaría una evaluación genética adicional.
Si es apropiado según su historial personal y familiar, se puede recomendar que un miembro de la familia afectado (alguien que ha tenido GIST) se someta a pruebas genéticas para probar y determinar si hay una mutación de la línea germinal en el c-kit o el gen PDGFRA. en la familia. Las pruebas genéticas se realizan en una muestra de ADN de sangre o saliva. Si se identificara una alteración en uno de estos genes, otros miembros de la familia podrían someterse a pruebas genéticas para determinar si también han heredado la mutación familiar. Solo aquellos familiares con la mutación familiar tendrían un mayor riesgo de desarrollar GIST, mientras que aquellos que no heredaron la mutación no compartirían este mayor riesgo.
Hay muchos factores que deben considerarse antes de decidir si seguir adelante con las pruebas genéticas. Estos pueden ser discutidos con un médico u otro profesional de la genética. Para intentar localizar a un asesor genético en su área, puede ir al sitio web de la Sociedad Nacional de Consejeros Genéticos y hacer clic en el enlace "Encontrar un consejero". Sin embargo, debido a que se sabe muy poco acerca del GIST heredado, es posible que la mayoría de los asesores genéticos no sepan mucho al respecto al principio.
¿Cuándo un individuo sospecharía que su familia pudiera tener un GIST familiar?
Cualquiera de las siguientes características puede sugerir que el GIST familiar está presente:
(a) A una persona de la familia se le diagnosticó GIST a una edad inusualmente temprana (generalmente antes de los 50)
(b) Una persona de la familia que ha desarrollado más de un tumor GIST primario (GIST nuevo, no una metástasis) separado
(c) Dos o más parientes cercanos con GIST
(d) Una persona en la familia con GIST que también tiene un pariente cercano con otro tipo raro de tumor
(e) Una persona en la familia con GIST que también tiene antecedentes personales o familiares de hallazgos inusuales en la piel, múltiples lunares o neurofibromatosis tipo 1 (NF1)
No todas las familias con estas características tendrán GIST familiar. Del mismo modo, otras familias que pueden tener un GIST familiar pueden no presentar estas características. Sin embargo, estas combinaciones de GIST y otros hallazgos son lo suficientemente raras como para sugerir que una evaluación genética adicional puede estar justificada.
¿Pueden algunas personas tener efectos más leves en lugar de tumores GIST?
Además de los GIST, también se han informado otras características más leves en algunas familias con mutaciones de la línea germinal en el gen c-kit. Estos han incluido principalmente:
(a) Hallazgos en la piel, que incluyen manchas pigmentadas o coloreadas, áreas de pérdida de coloración ("vitiligo"), lunares múltiples ("nevi") e incluso melanoma (un cáncer de piel de las células pigmentarias), decoloración alrededor de las uñas, y grupo de afecciones conocidas como "mastocitosis" o "enfermedad de los mastocitos"
(b) Trastornos de la deglución que no están relacionados con los GIST en sí mismos (también llamados "disfasia" (dificultad para tragar) o "acalasia" (un trastorno específico en el que el esófago no ayuda a impulsar los alimentos al estómago de manera efectiva)
También se han notificado múltiples familias con GIST y una afección hereditaria conocida como "neurofibromatosis tipo 1" (NF1). La NF1 se caracteriza por el desarrollo de múltiples manchas café con leche y neurofibromas (crecimientos benignos) en la piel, así como un patrón distintivo de pecas a lo largo de la axila y la ingle. Solo un pequeño subconjunto de individuos con NF1 desarrolla GIST; También pueden aparecer otros tumores en NF1. Las mutaciones de la línea germinal en los genes c-kit y PDGFRA no se han identificado en pacientes con NF1 y GIST hasta la fecha.
En una enfermedad rara llamada la diada de Carney, las personas tienen riesgo de desarrollar GIST y un tumor aún menos común llamado paraganglioma. Junto con otro tumor raro llamado condroma pulmonar, esta agrupación de cánceres fue referida inicialmente como la Tríada de Carney. La tríada se produjo principalmente en mujeres jóvenes y no se pensaba que funcionara en familias. Datos más recientes han sugerido que la diada de Carney en realidad puede ser distinta de la Tríada de Carney. Además, se cree que la díada de Carney es familiar, y se produce por igual en hombres y mujeres. En este momento, las mutaciones en c-kit, PDGFRA y otros genes no se han detectado en familias con la Díada o Tríada de Carney. Se necesita más trabajo para determinar si la Díada y la Tríada de Carney son síndromes genéticos distintos o si surgen a través de vías separadas.
eGIST es un término que se usa para describir GIST raros en los que se cree que el tumor primario se encuentra fuera del tracto gastrointestinal (GI). Debido a que el tratamiento de los GIST es muy diferente a otros tumores que pueden confundirse con los eGIST, es imperativo que se realice un diagnóstico preciso.
La mayoría de los informes de eGIST parecen ser del omento, mesenterio y pelvis / retroperitoneo. Sin embargo, un número significativo se ha reportado en otros lugares.
Agaimy y Wünsch revisaron 200 casos para evaluar la incidencia de los eGIST y su relación con otros GIST. Estaban especialmente interesados en la relación de los eGISTs con la pared del intestino. De los 200 GIST sospechosos, encontraron que 14 casos se presentaron inicialmente como eGISTs. Después de la reevaluación, los autores reclasificaron 11 de los 14 eGIST como GIST que tuvieron un crecimiento extenso fuera de la pared del intestino, lo que resultó en una pérdida de contacto con la capa muscular externa del intestino (8/14) o como metástasis de una GIST inoperable (2/14) o metástasis de un tumor previamente resecado que se consideraba benigno (1).
Agaimy y Wünsch concluyeron que "la mayoría de los llamados eGISTs representan aparentes eGISTs que deberían haber surgido de la capa muscular más externa pero que han perdido su contacto hasta el punto de origen debido al extenso patrón de crecimiento extramural. Desde un punto de vista quirúrgico, es crucial documentar y marcar cualquier accesorio focal o adherencias a la pared intestinal observada durante la cirugía para un aparente eGIST. En contraste con la mayoría de las otras neoplasias, los GIST deben definirse en virtud de cualquier grado de asociación con la musculatura propia (no importa cuán mínima), pero no por la localización de la mayor parte del tumor ".
Si bien la revisión de Agaimy y Wünsch sugiere que la mayoría de los eGIST pueden ser simplemente GIST que tenían un pequeño tallo adherido al intestino y el tumor mucho más grande simplemente se desprendió del intestino, existen razones para creer que los eGIST verdaderos existen. Un ejemplo es el artículo de Lam, et al. Informaron el caso de tres eGIST que se localizaron en el tabique rectovaginal (1) o en la vagina (2). Los tres de estos casos dieron positivo para KIT y CD34 (como la mayoría de los GIST) y tenían otras características inmunohistoquímicas de GIST. Más importante aún, los tres de estos tumores tenían mutaciones KIT (dos en el exón 11 y una en el exón 9), estableciendo firmemente el diagnóstico como GIST (eGIST).
El método más nuevo de evaluación de riesgo de recurrencia, el análisis combinado de Joenssu, trata los eGIST por separado como una ubicación del tumor.
Referencias
- Gastrointestinal Stromal Tumors in Children and Young Adults.
A Clinicopathologic, Molecular, and Genomic Study of 15 Cases and Review of the Literature. J Pediatr Hematol Oncol, Volume 27, Number 4, April 2005. Sonam Prakash, MD, Lisa Sarran, MS, Nicholas Socci, PhD, Ronald P. DeMatteo, MD, Jonathan Eisenstat, MD, Alba M. Greco, MD, Robert G. Maki, MD, PhD, Leonard H. Wexler, MD, Michael P. LaQuaglia, MD, Peter Besmer, PhD, and Cristina R. Antonescu, MD
- Gastrointestinal Stromal Tumors of the Stomach in Children and Young Adults
A Clinicopathologic, Immunohistochemical, and Molecular Genetic Study of 44 Cases with Long-Term Follow-Up and Review of the Literature.
Am J Surg Pathol, Volume 29, Number 10, October 2005
Markku Miettinen, MD, Jerzy Lasota, MD, and Leslie H. Sobin, MD
- Insulin-like growth factor 1 receptor is a potential therapeutic target for gastrointestinal stromal tumors
Chi Tarn, Lori Rink, Erin Merkel, Douglas Flieder, Harsh Pathak, Daphne Koumbi, Joseph R. Testa, Burton Eisenberg, Margaret von Mehren, and Andrew K. Godwin
PNAS | June 17, 2008 | vol. 105 | no. 24 |