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Importancia de las pruebas de mutación

Comprender el papel de las mutaciones y las pruebas mutacionales en GIST es una de las cosas más importantes que los pacientes con GIST necesitan aprender. Saber la fuerza impulsora detrás de los tumores de cada individuo no es solo importante, es crítico. A pesar de esto, las tasas de pruebas mutacionales son bajas, solo aproximadamente el 6% de los pacientes recibieron una prueba en los EE. UU. En 2010. Incluso en el registro de Life Raft Group (LRG), un grupo de pacientes extremadamente proactivos, solo el 50% de los pacientes conocen su mutación.

Este es uno de los conceptos más importantes que los pacientes deben saber. Si no conoce su tipo de mutación, esta es una oportunidad para mejorar y optimizar su tratamiento. Incluyendo la posibilidad de evitar un tratamiento innecesario y llegar al tratamiento adecuado y efectivo lo antes posible. Para algunos pacientes de bajo riesgo que no están con medicamentos, donde se puede descartar la deficiencia de SDH, las pruebas de mutación pueden no ser necesarias. Todos los demás pacientes deben tratar este tema con su oncólogo.

Los expertos en GIST, incluidas la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) y la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), organizaciones sin fines de lucro que escriben pautas para la atención del cáncer en los EE. UU. Y Europa también recomiendan encarecidamente las pruebas de mutación. En otras palabras, las pruebas de mutación ya no son opcionales, es el estándar de atención.

Razones para realizar pruebas mutacionales

  • Llegar a la dosis correcta. El 12% de los pacientes con GIST requieren imatinib en dosis altas (KIT, exón 9)      
  • Llegar al medicamento correcto   
    • ~ 5% de los pacientes con GIST requieren un inhibidor de D842V. Se están desarrollando nuevos medicamentos que han demostrado ser efectivos en ensayos clínicos.o  
    • Encontrar Inhibidores efectivos de BRAF para pacientes con mutaciones BRAF (raros) o NTRK donde los ensayos clínicos muestran tasas de respuesta impresionante.o  
    • Evitar medicamentos que no te hacen ningún bien. Los tres medicamentos aprobados actualmente para GIST no funcionan para las mutaciones D842V o para algunos de los otros subtipos raros.o  
    • Algunos pacientes con deficiencia-SDH indolente pueden utilizar un enfoque de espera vigilante·        
  • Evitar gastos y toxicidad innecesarios. Carga financiera para el paciente, su familia y los sistemas de salud.
  • Aumentar la confianza del paciente con un mayor incentivo para el cumplimiento y la finalización de la terapia si saben que tienen un subtipo sensible con buena respuesta al medicamento formulado.

Aproximadamente el 80% de los pacientes con GIST tienen un solo tumor en el momento del diagnóstico. La cirugía curará un porcentaje significativo de estos pacientes. Sin embargo, el tratamiento con imatinib después de la cirugía para los pacientes de alto riesgo también es extremadamente importante y prolonga significativamente la supervivencia. Se requieren pruebas mutacionales para prevenir el tratamiento innecesario en el 20% de los pacientes que no responden al imatinib. Estos son argumentos de por qué los pacientes necesitan pruebas mutacionales. 

Nota: los pacientes a menudo confunden las pruebas de mutación con la inmunohistoquímica (tinción para KIT). Piensan que una tinción positiva para KIT o c-Kit (CD117) a partir de un informe de patología significa que tienen una prueba de mutación. Este no es el caso; la inmunohistoquímica es una prueba diferente a una prueba mutacional.

Mutaciones en GIST

Cada una de las células del cuerpo humano contiene instrucciones para crear los bloques de construcción que forman el cuerpo. Estas instrucciones están contenidas en el ADN y están organizadas en genes; Un gen para cada proteína, alrededor de 30,000 genes en total. 

Las nuevas células se crean cuando las células existentes se dividen. A veces se producen errores al copiar el ADN durante el proceso de división celular. Por lo general, estos errores se corrigen o la celda se destruye para que los errores no se pasen a nuevas celdas. A veces, sin embargo, los errores (mutaciones) se pueden pasar a la nueva célula y a cada nueva generación de células. Si se producen suficientes errores críticos, la célula puede dejar de seguir las reglas por las que viven las células normales y pueden ocurrir las etapas iniciales del cáncer. 

GIST fue uno de los primeros y más poderosos ejemplos en el mundo del cáncer en el sentido de que los genes mutados que conducen el cáncer son más importantes que la ubicación del tumor. La mayoría de las terapias contra el cáncer de hoy están diseñadas para abordar los resultados de las mutaciones genéticas.

La información en los genes se divide en diferentes secciones llamadas exones e intrones. Los exones contienen información de codificación y los intrones no. Las mutaciones en diferentes exones en el gen causan cambios en la forma en diferentes partes del receptor KIT. Se sabe que las mutaciones en los siguientes exones del gen c-kit se producen en GIST. 

Exón 11: Este es el exón más comúnmente mutado en GIST. Las mutaciones del exón 11 se encuentran en alrededor del 60-65% de los casos. Las mutaciones en el exón 11 generalmente responden al tratamiento con imatinib mejor que las mutaciones en otros exones.

Exón 9: las mutaciones del exón 9 son la segunda mutación más común. Las mutaciones del exón 9 se encuentran en aproximadamente el 10-12% de los casos. En pacientes que tienen una mutación en el exón 9, ocurre en el intestino delgado o colon aproximadamente el 98% del tiempo; sin embargo, NO constituyen la mayoría de los casos que ocurren en el intestino delgado o el colon. De hecho, aproximadamente 2/3 de los casos que ocurren en el intestino delgado o colon son las mutaciones KIT exon 11 y alrededor del 25% tienen mutaciones exon 9. Los GIST con mutaciones en el exón 9 tienen una tasa de respuesta más baja y una respuesta más corta a la dosis estándar del tratamiento con imatinib en comparación con las mutaciones del exón 11. Como resultado, generalmente se recomienda una dosis más alta de imatinib para pacientes con enfermedad avanzada / metastásica. También parecen responder bastante bien al sunitib. Las mutaciones del exón 13 (3%) y del exón 17 (1%) son raras en el GIST. Las mutaciones primarias del exón 13 (típicamente K642E) generalmente responden bien al imatinib, sin embargo, las mutaciones primarias del exón 17 a menudo no responden al imatinib.

PDGFRA - (Aproximadamente 8-10%) - Algunas células tumorales GIST no contienen mutaciones de c-kit. En aproximadamente el 5-8% de todos los casos de GIST, un gen estrechamente relacionado, PDGFRA, está mutado. Aproximadamente un tercio de las mutaciones de PDGFRA aún pueden responder a imatinib y / o sunitinib / regorafenib, pero hasta 2/3 de las mutaciones de PDGFRA no responden a estos medicamentos. Estas mutaciones no sensibles ocurren en un punto específico en el exón 18 del gen y se denominan mutación D842V (mutación PDGFRA, exón 18, D842V). Varios ensayos clínicos para inhibidores de D842V están en proceso para GIST avanzado / metastásico con excelentes resultados.

KIT / PDGFRA WT1 - (Aproximadamente 8-10%) - Este tipo de GIST se conoce comúnmente como "GIST de tipo salvaje", pero recientemente se reconoce como "No hay otro especificado" o NOS.

Los tumores GIST que no tienen una mutación en KIT o PDGFRA han sido, en el pasado, llamados GIST "tipo salvaje" (Wildtype), en realidad significa que el gen en cuestión es normal, por lo que un "GIST de tipo salvaje" realmente no tiene sentido. Originalmente se usó para indicar que el gen KIT era normal y, a partir de 2003 (cuando se descubrieron las mutaciones de PDGFRA), el término GIST de tipo salvaje significaba que a un paciente se le realizaron pruebas de mutaciones tanto en el KIT como en el PDGFRA y no se encontró ninguna mutación. Esto a menudo se abrevia como KIT / PDGFRA WT (wildtype).

A partir de 2007, los investigadores han aprendido mucho más sobre este tipo de GIST. De hecho, este grupo en realidad tiene varias mutaciones de controladores diferentes y ya no es aceptable detener las pruebas después de las pruebas KIT / PDGFRA. Hay implicaciones clínicas para el 15% de GIST sin KIT o mutaciones de PDGFRA. Estos incluyen la selección de fármacos, la monitorización de tipos de tumores adicionales (deficientes en SDH) y posibles implicaciones familiares (deficientes en SDH y NF1). En la mayoría de los casos, si se realizan pruebas de mutación, se detiene después de probar los genes KIT y PDGFRA, por lo que, si no se encuentra una mutación en esos dos genes, el paciente no conoce realmente su mutación. Esta es una prueba incompleta, ya que, a partir de 2018, en realidad sabemos bastante sobre las mutaciones que probablemente tendrán estos pacientes. Incluyen:

  • GIST deficiente en SDH - (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF1, SDHAF2)
  • NF1
  • BRAF
  • NRAS, KRAS o HRAS
  • Mutaciones de fusión NTRK
  • FGFR1
  • Y una serie de otros genes(1)

Pruebas de mutación

Debido a la forma en que nuestra comprensión de las mutaciones en GIST y las pruebas mutacionales ha evolucionado a lo largo de los años, vamos a dividir las pruebas mutacionales en dos partes: las pruebas mutacionales básicas y las pruebas mutacionales avanzadas. 

Prueba mutacional básica

Las pruebas de mutación básicas están probando la mutación primaria (no el tumor primario) en los genes KIT y PDGFRA. Estas pruebas encontrarán la mutación básica para aproximadamente el 85% de todos los pacientes con GIST y, para ellos, no se necesitarán más pruebas mutacionales (al menos inicialmente). Esta prueba identificará a los pacientes con las mutaciones más comunes, como las mutaciones del KIT-exón 11 altamente sensibles al imatinib, aquellos que necesitan una dosis más alta de imatinib (mutaciones del KIT-exón 9), así como algunos de los que son completamente resistentes a los tres medicamentos aprobados para GIST (mutaciones de PDGFRA D842V en el exón 18). Todos los pacientes con GIST que están siendo considerados para la terapia con medicamentos y que tienen suficiente tejido para la prueba, deben tener esta prueba. 

Prueba mutacional avanzada

Para todos los pacientes con GIST donde no se encuentra una mutación con las pruebas básicas, se requerirán pruebas mutacionales avanzadas. Esto puede requerir un alto o muy alto grado de defensa por parte del paciente y / o el médico del paciente. Como resultado, lo dirigiremos a información mucho más detallada sobre los GIST negativos para las mutaciones KIT y PDGFRA y sobre cómo abogar por las pruebas. 

Alrededor del 15% de los pacientes con GIST no tendrán una mutación en el gen KIT o PDGFRA. Esto se descubrirá en una prueba mutacional básica que prueba las mutaciones en estos dos genes. Se dice que estos pacientes son KIT / PDGFRA WT o, a menudo, simplemente "GIST de tipo salvaje". 

Antes del 2007, no se sabía mucho acerca de este tipo de GIST, por lo que una prueba de mutación básica era todo lo que se podía hacer. Sin embargo, desde entonces se ha descubierto mucho más sobre estos GIST y hoy en día, casi todos pueden clasificarse aún más, a menudo con implicaciones terapéuticas.

El primer paso que se puede hacer para aislar a uno de los grupos KIT / PDGFRA WT más grandes es aplicarles una nueva prueba (tinción). Los GIST con deficiencia de SDH se pueden identificar mediante una tinción SDHB. Una tinción de SDHB negativa indica que se puede encontrar algún tipo de deficiencia de SDH con otras pruebas de mutación. El Instituto Nacional de Salud (NIH) en los Estados Unidos es una de las mejores fuentes para este tipo de pruebas. Una cosa a tener en cuenta es que la tinción SDHB rara vez se usa en la mayoría de los laboratorios de patología, por lo que encontrar a alguien para realizar esta prueba puede requerir acudir a un centro más especializado. 

Aunque se lista la tinción de SDHB como un primer paso, es posible realizar otros pasos al mismo tiempo. Si la tinción SDHB vuelve a ser SDHB positiva, significa que probablemente no tenga un GIST deficiente en SDH y que se necesiten pruebas mutacionales adicionales. Esto se vuelve bastante especializado y algunos centros prueban múltiples mutaciones al mismo tiempo. Algunas de estas pruebas están además especializadas para buscar las mutaciones más frecuentes en GIST. Varios laboratorios que conocemos de esa prueba para detectar mutaciones múltiples que son probables en esta población incluyen: 

Cómo ordenar una prueba mutacional básica

Las solicitudes de detección de mutaciones en KIT y PDGFRA deben provenir de un patólogo o médico tratante. Por lo general, se necesita un bloque de parafina del tumor (ya sea una biopsia o una muestra quirúrgica).

Referencias

1.      Nannini, M., Urbini, M., Astolfi, A., Biasco, G. y Pantaleo, M. A. La fragmentación progresiva de los tumores del estroma gastrointestinal KIT / PDGFRA (WT) de tipo salvaje (WT). J. Transl. Medicina. 15, (2017). https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-017-1212-x

2.      Falchook, G. S. et al. Tumor de estroma gastrointestinal mutante BRAF: primer informe de regresión con inhibidor de BRAF dabrafenib (GSK2118436) y secuenciación exómica completa para el análisis de la resistencia adquirida. Oncotarget 4, 310–315 (2013).

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