El GIST se define como "resistente" cuando ya no responde a los medicamentos que se usan para tratarlo. La mayoría de estos medicamentos pertenecen a la clase de inhibidores de la tirosina quinasa (TKI, por sus siglas en inglés). Estos medicamentos se unen a los receptores de quinasa KIT y PDGFRα para silenciar las señales anormales de crecimiento tumoral. Sin embargo, una alteración en la estructura de KIT y PDGFRα, causada por unos pocos cambios específicos en el ADN, puede interrumpir la unión de un medicamento dado a los receptores. En consecuencia, la capacidad del fármaco para unirse correctamente al receptor objetivo se vé comprometida, no puede silenciar la señal y se produce la resistencia o el crecimiento del tumor. Alrededor del 15% al 20% de los GIST tienen resistencia primaria; no responden a estos medicamentos desde el inicio del tratamiento.
Resistencia primaria
El paciente nunca respondió al tratamiento, lo que significa un fallo de imatinib dentro de los primeros seis meses de tratamiento. La resistencia primaria se produce en aproximadamente el 10-15% de los pacientes con GIST.
Mutaciones tipo, como las mutaciones D842V que no responden al imatinib (o sunitib) y, junto con el GIST de tipo salvaje, representan la mayoría de los casos de resistencia primaria. Tenga en cuenta que las mutaciones en el Exon 9 son un caso especial, ya que esta mutación responde mejor a dosis más altas de imatinib. Los pacientes que comienzan con 400 mg a menudo tendrán una progresión en unos pocos meses y esto parece ser una resistencia primaria.
Resistencia secundaria
Ocurre cuando un paciente responde inicialmente al medicamento, pero luego deja de responder después de seis o más meses de tratamiento exitoso. En general, existen dos tipos de resistencia secundaria: Progresión localizada / limitada: progresión en una o dos lesiones. Progresión generalizada / extendida: progresión de más de dos lesiones (a menudo muchas, la mayoría o todas).
Existen varias causas diferentes de resistencia secundaria, pero la causa principal parece ser la adquisición de mutaciones adicionales (secundarias).