TUMORES GIST

¿Qué es un GIST?

Los GIST o Tumores del Estroma Gastro-Intestinal son tumores de tejido blando (sarcomas) originados en el sistema gastro intestinal.
Reciben su nombre por las siglas en inglés: Gastro Intestinal Stromal Tumor. Aparecen con mayor frecuencia en el estómago y en el intestino delgado y con menor frecuencia se originan en el intestino grueso, en el recto, en el duodeno, en el esófago o dispersos en la cavidad abdominal.

A pesar de que solo comprenden menos de 1% de todos los tumores del tracto Gastro Intestinal, los GIST son los tumores mesenquimales más comunes del tracto digestivo. Se ha estimado que en los Estados Unidos anualmente hay entre 3,300 y 6,000 nuevos casos de GIST. Los GIST se distribuyen de igual forma entre los diferentes grupos étnicos y geográficos, hombres y mujeres se ven afectados de igual forma y la mayoría de los pacientes están entre los 50 y 80 años de edad.

Los síntomas que los GIST provocan, están relacionados con el sitio de su localización primaria y del tamaño del tumor. Una tercera parte de los pacientes no presentan síntomas. Los GIST normalmente son descubiertos durante una cirugía de urgencia o en controles de rutina. Los síntomas más comunes pueden ser: presencia de una masa abdominal palpable, dificultad para tragar, dolor abdominal, náusea, sensación de saciedad. A su vez, por la erosión del tracto intestinal, se pueden presentar síntomas secundarios como sangre en las deposiciones, estreñimiento o anemia.

TIPOS DE GIST
LA ERA "PRE-GLIVEC"

Previo al año 2008, la mayor parte de la comunidad médica no conocía el término GIST. Lo que nosotros conocemos hoy como GIST, se pensaba que era un sarcoma de la musculatura lisa conocido como leiomiosarcoma (LMS). En 1998, un investigador japonés, Seiichi Hirota, descubrió las mutaciones en los tumores GIST en 5 de 6 pacientes con GIST. Él también notó que el 94% de los tumores que él pensaba eran GIST, contenían una proteína llamada KIT, y su presencia era muy fácil de detectar mediante la tinción de láminas del tumor con tinturas aplicadas a (inmunohistoquímica).

Con el descubrimiento de Hirota, algunos centros especializados comenzaron a reconocer que el GIST y el LMS eran diferentes. A pesar de ello, el tratamiento siguió siendo el mismo hasta finales del año 2000, cuando se hizo evidente (en ensayos clínicos iniciales) que la terapia orientada a bloquear las mutaciones KIT con una droga nueva llamada Glivec, era muy efectiva. En claro contraste con el 5% aproximado de respuesta promedio del GIST a la quimioterapia tradicional, alrededor del 85% de los pacientes con GIST respondieron (al menos con estabilidad) al Glivec. Repentinamente se hizo muy importante diferenciar los GIST de los LMS porque los tratamientos eran sumamente diferentes.

De igual forma como cuando los GIST se separaron de la categoría de los LMS en 1998 – 2000, en los siete años posteriores al 2000 se han subdividido aún más. Los GIST se pueden subdividir ahora en muchas categorías diferentes: GIST de adultos, GIST familiar, GIST pediátrico y GIST asociado con la NF1 (neurofibromatosis).

Algunas de estas categorías pueden subdividirse aún más o de diferentes formas, por ejemplo, por su mutación genética (c-kit, PDGFRA o “tipo salvaje” para ambos), la ubicación de la mutación dentro del gen, (mutación exón o “genotipeo”) y la ubicación del tumor primario (que puede causar diferencias en la señalización).

Comparado con hace 10 años, existe mucha información nueva acerca de los GIST.

GIST (GIST DE ADULTOS)

El GIST se presenta principalmente en adultos y, como la mayoría de los cánceres, es más común en adultos mayores. Esta categoría es, indudablemente, el tipo más común de GIST. Se puede subdividir en distintas categorías que guardan relación con características que inciden en factores tales como:

  • Probabilidad de recurrencia (vea la sección Diagnóstico)
  • Respuesta a la terapia (vea las secciones Glivec y Sutent)
  • El tipo (KIT, PDGFRA o “tipo salvaje”) y la ubicación (exón 9, exón 11, etc.) de la mutación genética es un de las formas mas interesantes y potencialmente útiles en que se pueden subclasificar los GIST.
GIST DE TIPO SALVAJE (Adultos)

El GIST de tipo salvaje se diagnostica por exclusión. Si no se encuentran mutaciones en el gen KIT o en el gen PDGFRA, se dice que el paciente tiene un “GIST de tipo salvaje”. En el año 2008, Andrew Godwin, Ph.D., del Fox Chase Cancer Center, presentó nueva evidencia acerca de que los “GIST de tipo salvaje” producen mucha mayor cantidad de una proteína llamada IGF1R. En Fox Chase se realizan estudios para analizar la sobreexpresión de IGF1R y los ensayos clínicos con un inhibidor de IGF1R están en la etapa de planificación.3

Diferencias entre el GIST de adultos y el pediátrico

Característica Adultos Pediátrico
Distribución por género Un 48% en mujeres Un 85% en mujeres
Ubicación del tumor primario Puede comenzar en cualquier parte del tracto gastrointestinal (y en cualquier parte del abdomen) Generalmente comienza en el estómago.
Presentación Tumor primario único Se puede presentar con múltiples tumores en el estómago (no metástasis). Esto a menudo se describe como “multifocal” o “multinodular”
Metástasis de nódulos linfáticos Muy poco común Común
Crecimiento Mas agresivo Menos agresivo
Histología típica En forma de huso Forma epiteloide (más redondeado y similar a la forma de otros cánceres no sarcomas
Respuesta al imatinib Respuesta promedio alta Su respuesta promedio al Glivec es indefinida, pero generalmente se cree que es más baja.
Mutaciones KIT (75%)PDGFRA (8%) 85% GIST de tipo salvaje (sin mutaciones KIT o PDGFRA). Sin embargo, hay excepciones (especialmente en niños hombres) y se encuentran disponibles pruebas mutacionales.Mutaciones del SDH e inactivación del SDHB, incluso en ausencia de mutaciones de los SDH.Sobreexpresión de IGF1R.

GIST FAMILIAR

La gran mayoría de los pacientes con GIST no heredaron de sus padres la mutación que lo originó, sino que más bien, en algún momento de sus vidas, desarrollaron en una o más de sus células la mutación que dio inicio al tumor (esto ocurre por lo general en el gen KIT y algunas veces en el gen PDGFRA).

Esta mutación provocó una cadena de acontecimientos que eventualmente generó el tumor GIST. Es importante tener en cuenta que las mutaciones del gen KIT y del gen PDGFRA ocurren solamente en las células tumorales. El resto de las células del cuerpo contienen los genes KIT y PDGFRA, pero estos no sufren mutación.

Los pacientes con GIST familiar heredan de uno de sus padres un gen mutado. Este es un tipo de GIST muy infrecuente, que afecta a no más de dos docenas de familias en el mundo (esta cifra podría cambiar a medida que adquiramos más conocimientos acerca de los GIST). A diferencia de los GIST esporádicos, los pacientes con GIST familiar tienen en todas las células de su cuerpo, mutaciones del gen KIT o (en un caso) del gen PDGFRA.

Algunos pacientes tienen una forma familiar de GIST pediátrico causada por mutaciones en uno de los genes SDH.

eGIST

eGIST es un término relativamente nuevo para describir tipos muy poco frecuentes de GIST, en los cuales se cree que el tumor primario aparece fuera del tracto gastrointestinal. Debido a que el tratamiento de los GIST es muy diferente al de otros tumores que se pueden confundir con eGIST, es de suma importancia que se realice un diagnóstico preciso.

REFERENCIAS

1. Gastrointestinal Stromal Tumors in Children and Young Adults.
A Clinicopathologic, Molecular, and Genomic Study of 15 Cases and Review of the Literature. J Pediatr Hematol Oncol, Volume 27, Number 4, April 2005. Sonam Prakash, MD, Lisa Sarran, MS, Nicholas Socci, PhD, Ronald P. DeMatteo, MD, Jonathan Eisenstat, MD, Alba M. Greco, MD, Robert G. Maki, MD, PhD, Leonard H. Wexler, MD, Michael P. LaQuaglia, MD, Peter Besmer, PhD, and Cristina R. Antonescu, MD

  1.  Gastrointestinal Stromal Tumors of the Stomach in Children and Young Adults
    A Clinicopathologic, Immunohistochemical, and Molecular Genetic Study of 44 Cases with Long-Term Follow-Up and Review of the Literature.
    Am J Surg Pathol, Volume 29, Number 10, October 2005
    Markku Miettinen, MD, Jerzy Lasota, MD, and Leslie H. Sobin, MD

3. Insulin-like growth factor 1 receptor is a potential therapeutic target for gastrointestinal stromal tumors
Chi Tarn, Lori Rink, Erin Merkel, Douglas Flieder, Harsh Pathak, Daphne Koumbi, Joseph R. Testa, Burton Eisenberg, Margaret von Mehren, and Andrew K. Godwin
PNAS | June 17, 2008 | vol. 105 | no. 24 | 8387–8392

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